Des souris (transgéniques) ... et (des maladies) ... des hommes - CLARAC

Conférence de M. François Clarac sur "DES SOURIS (TRANSGENIQUES)...ET (DES MALADIES)...DES HOMMES...", 5 mars 2009

On ne s'en rend sans doute pas compte mais les souris ont envahi depuis plus d'une décennie, nos laboratoires de recherche. C'est un développement pacifique, encouragé par l'homme lui-même. L'élevage intensif de ces souris blanches au patrimoine génétique modifié fournit un animal expérimental de choix. Actuellement les études sur la plupart de nos maladies utilisent de tels animaux. On essaie de reproduire ces pathologies sur ces petits rongeurs pour pouvoir les caractériser puis ensuite pour trouver le moyen de les soigner.... Comment en sommes nous arrivé là, quelles conséquences en tirer ? C'est à ces questions que notre exposé essaie de répondre.

1 De Mendel à la manipulation des gènes:

Cette histoire débute le 8 février 1865, le jour où le moine Grégor Mendel (1822-1884) publie ses « Expériences sur les plantes hybrides » et où il expose les lois de l'hérédité qui aujourd'hui portent son nom. Dans les jardins du monastère de Brno, il cultivait et croisait des pois verts, jaunes, lisses ou ridés. Ces résultats oubliés pendant des dizaines d'années, ne seront redécouverts que le 26 Mars 1900 par le botaniste Néerlandais Hugo de Vries (1848-1935). La génétique allait alors se développer rapidement.

On suppose dès cette époque que c'est dans le noyau des cellules que se trouve l'élément essentiel de l'hérédité. Les premiers chromosomes sont décrits en 1881, par Edouard Balbiani (1822-1899). Ces structures par paires et en nombre fixe suivant les espèces, ne sont identifiées qu'au moment de la division cellulaire. On en compte 6 pour les vers ronds, 8 pour la drosophile, 40 pour la Souris, 48 pour le Chimpanzé et 46 pour l'espèce humaine. Les chromosomes constitués d'acide désoxyribonucléique, l'ADN, sont composés de gènes dont le code provient de l'arrangement de quatre bases : l'adénine, la guanine, la cytosine et la thymine. Watson (1928-) et Francis Crick (1916-2004) proposent le 25 avril 1953 dans la revue « Nature », la structure en double hélice de la molécule d'ADN. Ils obtiendront pour cette découverte le prix Nobel de médecine en 1962.

Les gènes toujours par deux (ou allèles, un par chromosome), occupent une place caractéristique sur les chromosomes. Ils forment des cartes que l'on établit peu à peu. Les gènes sont des potentialités qui suivant les interactions avec le milieu vont permettre le développement et la réalisation de l'individu (relation de l'inné et de l'acquis). Du fait de l'expression de certains caractères et non de tous (on oppose les caractères dominants aux caractères récessifs), on dissocie le génotype qui correspond à toutes les informations portées par les gènes, du phénotype qui, représente le résultat, c'est à dire l'ensemble des traits anatomiques, physiologiques et psychiques.

Les gènes ont des fonctions très précises, certains interviennent tous les jours, d'autres ne sont utiles qu'à des moments particuliers de la vie. La construction des individus dépend de gènes du développement qui organisent de façon très rigide, sa formation. L'organisation d'une mouche n'est pas si différente au niveau de son développement de celle d'une souris ! Le génome humain comprend aux alentours de 26.000 gènes. Ce nombre n'a rien à voir avec la complexité et les possibilités intellectuelles de l'espèce considérée. (26.000 aussi chez la souris alors que les vers et les mouches n'en ont pas plus de 13.000).

On sait aujourd'hui manipuler ces gènes, les détruire ou les remplacer sur trois espèces privilégiées: le vers le Caenorhabditis elegans, la mouche drosophila melanogaster et la souris, mus musculus. On nomme ces animaux modifiés des "trangéniques".Pourquoi a-t-on choisi la souris? Elle est très proche génétiquement de l'homme, 99% des gènes sont pratiquement identiques. En outre, les souris sont petites, faciles à loger, ont une durée de vie courte et se reproduisent facilement. En conséquence, elles sont idéales pour observer une maladie durant le cycle de vie.

Ces découvertes sont dues en particulier à Mario CapecchiOliver Smithies et à Martin Evans (prix Nobel de médecine en 2007), qui ont su dans les années 1980/1990, intervenir sur les cartes chromosomiques (on parle de mutagénèse dirigée par "recombinaison homologue"). Grâce à leurs travaux pionniers, plus de 4000 souris génétiquement modifiées reproduisent aujourd'hui de très nombreux modèles de pathologies humaines.

II/ Des maladies à l'illumination du Cerveau:

La réalisation de telles souris transgéniques sert d'abord à comprendre le fonctionnement sain d'un individu, sa motricité, son intégration sensorielle ou même l'élaboration de ses activités psychiques. Quelles que soient les pathologies, la stratégie d'utilisation est la même, on essaie d'introduire chez la souris un gène humain malade pour bien caractériser l'effet obtenu; on tente par la suite de trouver les moyens de prévenir ou d'empêcher leurs développements.

Dans le cas de la maladie d'Alzheimer la description de la pathologie et de la dégradation comportementale a été corrélée avec la présence de plaques séniles et de neurofibrilles agglomérées. Les chercheurs ont pu introduire dans des embryons de souris un des gènes humains impliqués, celui codant la protéine béta-amyloïde. A trois mois, lorsqu'elles sont adultes, ces souris apprennent et mémorisent correctement. Beaucoup plus âgées, elles présentent des déficits comportementaux qui semblent associés à la présence de nombreuses plaques contenant ces dépôts d'amyloïdes.

Dans le cas de l'autisme, on a identifié des gènes impliqués dans ce syndrome et aussi créé les premières souris transgéniques présentant des traits de comportements autistiques.  Une équipe de l'Université du Kentucky a mis au point des souris qui résistent aux cancers et vivent même légèrement plus longtemps que leurs congénères. Ils ont introduit dans l'ADN des rongeurs le gène Par-4 (prostate apoptosis response 4) qui jouerait un rôle important dans l'éradication des cellules cancéreuses, notamment dans la prostate.

Ces travaux sur les mutations ont aussi abouti à des résultats inattendus: Analysant la bioluminescence, Osamu ShimomuraMartin Chalfie et Roger Tsien (prix Nobel de chimie 2008), ont montré qu'elle provenait d'une protéine verte ( CGFP). Ils ont été capables d'introduire son gène dans une cellule nerveuse et ainsi de la voir fluorescente même jusqu'au bout de ses terminaisons. Un large éventail de protéines fluorescentes ont été caractérisées: le cyan (CFP) le jaune (YFP), le rouge (RFP)... En les croisant on peut obtenir de nombreuses combinaisons comme sur une télévision en couleur. Si cette technique a changé l'étude anatomo-fonctionnelle en neurobiologie, elle devient objet d'Art ! En 2000, l'artiste Brésilien, Eduardo Kac crée "Alba", un lapin fluorescent et des professeurs de Harvard ont lancé un projet qui rend le cerveau fluorescent. Cette technique qui colore plusieurs centaines de neurones à la fois et malicieusement baptisée "Brainbow", donne de superbes images multicolores du tissu cérébral.

La transgénèse a un intérêt crucial dont on peut beaucoup espérer... Mais l'utilisation de telles techniques est très délicate... Peut-on impunément manipuler le patrimoine génétique? Des lois d'éthiques encadrent très sérieusement de telles recherches. N'y à-t-il pas un leurre à croire que la génétique va tout expliquer? certains n'hésitent pas à proposer des tests génétiques afin de connaître le stock héréditaire de chacun. Plus grave, certains veulent prévoir l'avenir avec de tels tests. A quand l'établissement du prix d'une police d'assurance en fonction d'un test génétique?

La relation entre les hommes et les souris n'est pas que scientifique. Cet animal, objet de répulsion et de peur, amuse avec Mickey... La souris informatique est souvent source d'addiction... alors?